Leaders in Pharmaceutical Business Intelligence (LPBI) Group

Sex Hormones, Adrenal Cortisol, Prostaglandins

Curator: Larry H. Bernstein, MD, FCAP

Steroids

A major class of lipids, steroids, have a ring structure of three cyclohexanes and one
cyclopentane in a fused ring system as shown below. There are a variety of functional
groups that may be attached. The main feature, as in all lipids, is the large number of
carbon-hydrogens which make steroids non-polar.

Steroids include such well known compounds as cholesterol, sex hormones, birth
control pills, cortisone, and anabolic steroids.

cholesterol

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556cholesterol.gif

 The best known and most abundant steroid in the body is cholesterol. Cholesterol is
formed in brain tissue, nerve tissue, and the blood stream. It is the major compound
found in gallstones and bile salts. Cholesterol also contributes to the formation of
deposits on the inner walls of blood vessels. This topic was covered in the previous
discussion of the lipids series, and extensively in cardiovascular topics.

Cholesterol is synthesized by the liver from carbohydrates and proteins as well as fat.
Therefore, the elimination of cholesterol rich foods from the diet does not necessarily
lower blood cholesterol levels. Some studies have found that if certain unsaturated fats
and oils are substituted for saturated fats, the blood cholesterol level decreases.
The research is incomplete on this problem.

Cholesterol exists as an ester with fatty acids.What is the functional group at carbon 3
which is used to make an ester?
OH is alcohol

What is the feature on carbon 17?
Branched long hydrocarbon chain

Sex Hormones

sex hormones

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556sexhormones.gif

 The primary sex hormones, testosterone and estrogen, are responsible for the
development of secondary sex characteristics. Two female sex hormones,
progesterone and estrogen or estradiol control the ovulation cycle. Notice
that the male and female hormones have only slight differences in structures,
but yet have very different physiological effects.

Testosterone promotes the normal development of male genital organs and
is synthesized from cholesterol in the testes. It also promotes secondary male
sexual characteristics such as deep voice, facial and body hair.

Estrogen, along with progesterone regulates changes occurring in the uterus
and ovaries known as the menstrual cycle. Estrogen is synthesized from
testosterone by making the first ring aromatic which results in the loss of a
methyl group and formation of an alcohol group.

List three functional groups in progesterone?
C#3 & #17 are ketones; C#4&5 are alkenes;

What is difference between progesterone and testosterone?
testosterone has C#17 alcohol vs ketone on progesterone

What is difference between testosterone and estrogen?
Estrogen has C#3 alcohol, + aromatic first ring;
no methyl group on C#17

Adrenocorticoid Hormones

The adrenocorticoid hormones are products of the adrenal glands.

The most important mineralcorticoid is aldosterone, which regulates the
reabsorption of sodium and chloride ions in the kidney tubules and increases
the loss of potassium ions.Aldosterone is secreted when blood sodium ion
levels are too low to cause the kidney to retain sodium ions. If sodium
levels are elevated, aldosterone is not secreted, so that some sodium
will be lost in the urine. Aldosterone also controls swelling in the tissues.

Cortisol, the most important glucocortinoid, has the function of increasing
glucose and glycogen concentrations in the body. These reactions are
completed in the liver by taking fatty acids from lipid storage cells and
amino acids from body proteins to make glucose and glycogen.

In addition, cortisol is elevated in the circulation with cytokine mediated
(IL1, IL1, TNFα) inflammatory reaction, called the systemic inflammatory
response syndrome. Its ketone derivative, cortisone, has the ability
to relieve inflammatory effects. Cortisone or similar synthetic derivatives
such as prednisolone are used to treat inflammatory diseases, rheumatoid
arthritis, and bronchial asthma. There are many side effects with the use
of cortisone drugs, such as bone resorption, so there use must be
monitored carefully.  Cortisol is increased pathologically with the growth
of a pituitary gland tumor that secretes adrenocorticotropic hormone
(ACTH), called Addison’s Disease, which is also associated with
hirsuit features.

What is the only difference between cortisol and aldosterone?
Aldosterone has C#13 aldehyde instead of methyl group

cortisone

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556cortisone.gif

Prostaglandins

Prostaglandins, are like hormones in that they act as chemical messengers,
but do not move to other sites, but work right within the cells where
they are synthesized. (PARACRINE)

Prostaglandins are unsaturated carboxylic acids, consisting of of a 20 carbon
skeleton that also contains a five member ring. They are biochemically
synthesized from the fatty acid, arachidonic acid.

arachidonic acid

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/551arachidonic.gif

 The unique shape of the arachidonic acid caused by a series of cis double
bonds helps to put it into position to make the five member ring.

Prostaglandins are unsaturated carboxylic acids, consisting of a

• 20 carbon skeleton that also contains
• a five member ring and
• are based upon the fatty acid, arachidonic acid.

There are a variety of structures one, two, or three double bonds. On the
five member ring there may also be double bonds, a ketone, or alcohol groups.

In PGE2, list all of the functional groups.
one acid; two alkenes; two alcohols; one ketone

What is difference the C=C double bonds?
the upper is cis; the lower is trans.

prostaglandin PGE2

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556prostaglandin.gif

Functions of Prostaglandins 

There are a variety of physiological effects including:

1. Activation of the inflammatory response, production of pain, and fever.
   When tissues are damaged, white blood cells flood to the site to
   try to minimize tissue destruction. Prostaglandins are produced
   as a result.
2. Blood clots form when a blood vessel is damaged. A type of
   prostaglandin called thromboxane stimulates constriction and
   clotting of platelets. Conversely, PGI2, is produced to have the
   opposite effect on the walls of blood vessels where clots
   should not be forming.
3. Certain prostaglandins are involved with the induction of labor
   and other reproductive processes. PGE2 causes uterine
   contractions and has been used to induce labor.
4. Prostaglandins are involved in several other organs such as
   the gastrointestinal tract (inhibit acid synthesis and increase
   secretion of protective mucus), increase blood flow in kidneys,
   and leukotriens promote constriction of bronchi associated
   with asthma.

When you see that prostaglandins induce inflammation, pain, and fever,
what comes to mind but aspirin. Aspirin blocks an enzyme called
cyclooxygenase, COX-1 and COX-2, which is involved with the ring
closure and addition of oxygen to arachidonic acid converting to
prostaglandins.

The acetyl group on aspirin is hydrolzed and then bonded to the
alcohol group of serine as an ester. This has the effect of blocking
the channel in the enzyme and arachidonic can not enter the active
site of the enzyme.

By inhibiting or blocking this enzyme, the synthesis of prostaglandins
is blocked, which in turn relives some of the effects of pain and fever.

cox1 aspirin

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556coxaspirin.gif

 http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/

 Sphingolipids

Sphingolipids are a second type of lipid found in cell membranes, particularly
nerve cells and brain tissues. They do not contain glycerol, but retain the
two alcohols with the middle position occupied by an amine.

As shown in the graphic, sphingosine has three parts, a three carbon
chain with two alcohols and amine attached and a long hydrocarbon chain.

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556sphingosine.gif

 Structure of Sphingomyelin

In sphingomyelin, the base sphingosine has several other groups attached
as shown in the graphic on the left. A fatty acid is attached to the amine
through amide bond. Phosphate is attached through a phosphate ester bond,
and again through a phosphate ester bond to choline.

The human brain and spinal cord is made up of gray and white regions.
The white region is made of nerve axons wrapped in a white lipid coating,
the myelin sheath, which provides insulation to allow rapid conduction of
electrical signals. Multiple sclerosis caused by a gradual degradation of
the myelin sheath.

Sphingomyleins are located throughout the body in nerve cell membranes.
They make up about 25 % of the lipids in the myelin sheath that surrounds
and insulates cells of the central nervous system.

Niemann-Pick disease is caused by a deficiency of an enzyme that breaks
down excessive sphingomyelin, which then builds up on the liver, spleen,
brain, and bone marrow. An effected child usually dies within several years.

sphingomyelin

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556sphingomyelin.gif

Glycolipids and Cerebrosides

Glycolipids are complex lipids that contain carbohydrates. Cerebrosides are an
example which contain the sphingosine backbone attached to a fatty acid and
a carbohydrate. The carbohydrates are most often glucose or galactose. Those
that contain several carbohydrates are called gangliosides. The example on the
left is shown with glucose. Glucocerebroside has the specific function to be in
the cell membranes of macrophages, (cells that protect the body by destroying
foreign microorganisms. Galactocerebroside is found almost exclusively in the
membranes of brain cells.

There are several genetic diseases resulting from the absence of specific enzymes
which breakdown the glycolipids. Tay-Sachs, which mainly effects Jewish children,
results in a build up of gangliosides and result in death in several years. Gaucher’s
disease results in the excessive build up of glucocerebroside resulting in severe
anemia and enlarged liver and spleen.

cerebroside

http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/556cerebroside.gif